Študija validacije očiščenja virusa: strategija doslednosti za trojno deklaracijo NMPA/FDA/EMA

Regulativni sistem NMPA

Po več kot 20 letih razvoja je regulativni sistem NMPA za varnost virusov oblikoval razmeroma popoln regulativni okvir. Osrednji dokumenti vključujejo: "Tehnične metode in smernice za validacijo za odstranitev/inaktivacijo virusov iz krvnih proizvodov" iz leta 2002 (Sinopharm [2002] št. . 160) kot prvi posebni dokument s smernicami; "Splošna načela tehničnega pregleda ovrednotenja virusne varnosti produktov za ekstrakcijo bioloških tkiv in produktov za ekspresijo evkariontskih celic" iz leta 2005 kot osnovni okvir za tehnični pregled; 2024 »Tehnične smernice za validacijo platform za proces odstranjevanja virusov za klinična preskušanja terapevtskih rekombinantnih beljakovinskih izdelkov (izvedba poskusov)« kot inovativen dokument, ki prvič uvaja koncept validacije platforme; in splošne določbe 0238 "Varnostni nadzor virusov bioloških proizvodov" v izdaji kitajske farmakopeje iz leta 2025. Omeniti velja, da je NMPA jasno izjavil, da se bo postopoma uskladil z ICH Q5A (R2), smernice za preverjanje platforme za leto 2024 pa so odraz tega trenda.

Regulativni sistem FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, ki zagotavlja-splošna tehnična navodila za načrtovanje, vrednotenje in karakterizacijo postopkov očiščenja virusov; in dvoletni simpozij FDA o odstranjevanju virusov (nazadnje leta 2023), ki industriji zagotavlja platformo za neposredno interakcijo-v-z regulatorji. Pomembna značilnost pristopa FDA k potrjevanju virusnega očistka je, da njena dokumentacija o točkah, ki jih je treba upoštevati, in rezultati delavnic o dlančnikih močno vplivajo na industrijsko prakso.

Regulativni sistem EMA

Regulativni okvir EMA za virusno varnost vključuje smernice CPMP/BWP/268/95 za načrtovanje virusnih validacijskih študij (1996), ki so bile usklajene in posodobljene z ich Q5A; Smernice EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 za oceno virusne varnosti biotehnoloških zdravil za klinična preskušanja, ki pojasnjujejo zahteve glede podatkov o virusni varnosti za različne stopnje kliničnega preskušanja; in Evropsko farmakopejo (Ph. Eur.) (poglavje 5.1.7 "Virusna varnost"). Pomembna značilnost EMA so njene podrobne zahteve za statistično obravnavo virusnih validacijskih študij, statistična ocena virusnega titra in izračun redukcijskih faktorjev pa sta posebej obravnavana v dodatku k CPMP/BWP/268/95.

Navedba doslednosti zahtev glede izbire virusa

Tabela 1 Primerjava zahtev za izbor virusov, označenih s tremi mesti

Kot je razvidno iz tabele 1, so tri lokacije zelo dosledne glede osnovnih načel, ki kažejo na izbiro virusa, in vse zahtevajo oceno-na podlagi tveganja, da se zajamejo virusi z različnimi fizikalnimi in kemičnimi lastnostmi, kot so lipidne/ne{2}}lipidne ovojnice, DNA/RNA in veliki/majhni. Ta visoka stopnja doslednosti zagotavlja trdno osnovo za oblikovanje enotnega indikativnega virusnega programa, ki izpolnjuje zahteve treh mest.

Zoženje doslednosti zahtev za validacijo modela

Vsa tri mesta zahtevajo, da zmanjšani model lahko predstavlja učinkovitost odstranjevanja virusov v proizvodnem procesu in je dosleden pri ključnih procesnih parametrih. To je podrobneje opisano v razdelku 6.2.2 ICH Q5A (R2). Obstajajo naslednje subtilne razlike v posebnih zahtevah treh regulativnih organov: FDA in EMA dajeta večji poudarek znanstveni predstavitvi linearnega/nelinearnega ojačanja zmanjšanega modela; NMPA postavlja bolj eksplicitne zahteve za ocenjevanje predstavitve izdelka za preverjanje zmanjšanega modela v smernicah za preverjanje platforme; EMA CPMP/BWP/268/95 pa v dodatku zagotavlja posebne statistične metode vrednotenja.

Skladnost mehanike inaktivacije z zahtevami za najslabše pogoje

Vsa tri mesta zahtevajo, da morajo raziskave preverjanja inaktivacije vključevati raziskave mehanike inaktivacije. NMPA "Tehnične metode in smernice za validacijo za odstranitev/inaktivacijo virusov iz krvnih proizvodov" jasno zahteva, da je treba "preučiti dinamiko virusne inaktivacije, vključno s hitrostjo virusne inaktivacije in inaktivacijsko krivuljo". FDA je prav tako poudarila pomen kinetičnih krivulj inaktivacije pri ocenjevanju učinkovitosti procesov inaktivacije na simpoziju o čiščenju virusov leta 2023. Vsa tri mesta zahtevajo preverjanje v najslabših-pogojih, vendar NMPA v smernicah za preverjanje platforme podrobneje navaja parametre v najslabšem{5}}primeru.

Konsistentnost metod statističnega izračuna LRV

Tabela 2 Primerjava metod statističnega izračuna LRV na treh mestih

Tri mesta so popolnoma skladna z metodo izračuna LRV in vsa uporabljajo formulo log10 (N0/N). Glavna razlika je v tem, da ima EMA strožje zahteve za ocenjevanje intervalov zaupanja (dodatki I in II podajajo podrobne statistične metode), medtem ko NMPA, čeprav priporoča uporabo intervalov zaupanja, jih ne predpisuje.

Enotna zasnova rešitve, ki temelji na ICH Q5A (R2)

Glede na to, da so ICH Q5A (R2) sprejeli regulativni organi treh krajev, je oblikovanje enotne sheme preverjanja, ki temelji na temeljnih zahtevah Q5A (R2), najučinkovitejši način za doseganje koordinacije treh krajev. Tukaj je nekaj predlogov:

Najprej se uporabi enotna kombinacija indikativnih virusov. Priporočljivo je, da vsebuje vsaj naslednje viruse: MVM ali PPV (mali virus brez lipidne ovojnice), PRV ali HSV (veliki virus z lipidno ovojnico), X-MuLV (retrovirusni model), BVDV ali VSV (srednji virus z lipidno ovojnico) in Reo-3 (srednji virus brez lipidne ovojnice). Ta kombinacija lahko v celoti pokrije ICH Q5A (R2) in zahteve treh regulativnih organov glede virusov direktive.

Drugič, uporabite enoten miniaturiziran model modela. Zagotovite, da pomanjšani model predstavlja komercialni proizvodni proces glede ključnih procesnih parametrov in je v celoti potrjen, kot zahteva Q5A (R2). Priporočljivo je vključiti primerjavo atributov kakovosti izdelka, ključnih procesnih parametrov in variabilnosti procesa v validacijo miniaturiziranega modela.

Tretjič, sprejeti enotno metodo statistične analize. Priporočljivo je, da se 95-odstotni interval zaupanja za LRV izračuna v vseh validacijskih študijah, da se izpolnijo obvezne zahteve EMA in priporočila NMPA/FDA. Hkrati se pri vrednotenju učinkovitosti uporabljajo celovite metode vrednotenja, namesto da bi se zanašale na en sam prag.

Strategija oblikovanja modularnega dokumenta

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Dodatni modul EMA - Vključuje dodatna gradiva za statistično analizo, kot je zahtevano v dodatku CPMP/BWP/268/95, navodila za izjavo po--korakih med fazo kliničnega preskušanja.

Primernost treh mest, ki jih preverja platforma

"Smernice za validacijo platform za proces odstranjevanja virusov za klinična preskušanja terapevtskih rekombinantnih beljakovinskih izdelkov (poskus)", ki jih je leta 2024 izdala NMPA, so pomemben mejnik pri usklajevanju treh mest. Smernice jasno navajajo, da je validacija platforme uporabna za aplikacije kliničnih preskušanj za terapevtske rekombinantne beljakovinske izdelke, proizvedene z uporabo celic sesalcev, in obseg uporabe vključuje tri postopke: inaktivacijo S/D, inaktivacijo nizkega pH ter prestrezanje in filtracijo virusa. Čeprav smernica trenutno velja samo za jurisdikcije NMPA, so njene tehnične zahteve zelo skladne z ICH Q5A (R2), zato je pri načrtovanju shem preverjanja platforme mogoče upoštevati usklajene tehnične standarde.

Za izdelke genske terapije, čeprav še ni bil vključen v področje uporabe preverjanja platforme, ima referenčno vrednost tudi koncept preverjanja platforme "na podlagi zadostnega notranjega predznanja, vrednotenje učinkovitosti odstranjevanja virusov drugih podobnih izdelkov". S popolnim sprejetjem ICH Q5A (R2) s strani NMPA se pričakuje, da se bo obseg validacije platforme še razširil.

Diferencirane strategije spoprijemanja

Med prizadevanjem za doslednost je treba posebno pozornost nameniti naslednjim zahtevam glede razlikovanja:

Zahteve glede intervala zaupanja: EMA predpisuje 95-odstotni interval zaupanja za LRV, za katerega je priporočljivo, da se privzeto vključi v poenoten protokol, da se izognete potrebi po dopolnilnih študijah. Čeprav je prag NMPA, ki je večji ali enak 4 logom, namenjen predvsem krvnim pripravkom, mora biti zasnovan tako, da zagotovi, da učinek očistka ključnih korakov postopka ni nižji od te ravni.

Študija mehanike inaktivacije: NMPA izrecno zahteva študij mehanike inaktivacije virusa, vključno s stopnjo inaktivacije in krivuljo inaktivacije. Priporočljivo je, da se načrti vzorčenja z več{1}} točkami vključijo v validacijo vseh korakov inaktivacije, da se izpolnijo posebne zahteve NMPA. V testnem protokolu je treba upoštevati tudi zahteve NMPA za tretjo generacijo slepega prenosa.

Komunikacija naprej

Glede na zapletenost preverjanja odprave virusov in manjših razlik v treh lokalnih predpisih je močno priporočljivo, da se v celoti sporazumete z različnimi regulativnimi agencijami, preden se določi načrt preverjanja: komunikacija z NMPA se lahko izvaja prek sestanka Pre-IND ali splošnih tehničnih posvetovalnih kanalov CDE, še posebej pa je priporočljivo komunicirati s CDE, preden sprejmete preverjanje platforme. Komunikacija s FDA lahko poteka prek sestanka Pre-IND ali Pre-BLA. Komunikacija z EMA se lahko izvede prek postopka znanstvenega svetovanja. V sporočilu je predlagano, da se osredotočimo na racionalnost označevanja izbire virusa, reprezentativnost zoženja zasnove modela, osnovo za nastavitev najslabših pogojev in posebne premisleke za posamezne izdelke.